新規作用機序の抗うつ薬ザズベイカプセル：その薬理作用と臨床的有用性を詳しく解説

新規作用機序の抗うつ薬ザズベイカプセル：その薬理作用と臨床的有用性を詳しく解説

新規作用機序の抗うつ薬ザズベイカプセル：その薬理作用と臨床的有用性を詳しく解説

うつ病は、抑うつ気分や興味関心の低下といった精神症状に加え、睡眠障害、食欲不振、過食、さらには自殺念慮といった深刻な身体症状を伴う精神疾患です。近年の研究により、うつ病は気分、不安、睡眠に関与する脳内の神経ネットワーク活動の調節不全と深く関連していることが明らかになってきました。

今回解説する「ザズベイカプセル（一般名：ズラノロン）」は、既存の抗うつ薬とは一線を画す、全く新しい作用機序を持った薬剤です。本記事では、ザズベイカプセルの薬理作用、受容体への影響、臨床試験の結果、そして薬物動態について詳細に紐解いていきます。

1. 既存の抗うつ薬との違いと開発の背景

現在、日本国内で使用されている主要な抗うつ薬には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬などがあります。これらは主にモノアミン系神経伝達物質を調整することで効果を発揮しますが、効果発現までに数週間を要する点や、十分な効果が得られない症例が存在するという課題がありました。

ザズベイカプセルは、米国のスーパーナス・ファーマシューティカルズ社によって創製された、内因性神経活性ステロイドであるアロプレグナノロンに類似した構造を持つ「γ（ガンマ）アミノ酪酸Ａ型受容体機能賦活剤」です。抑制系神経細胞に直接作用するため、投与開始から極めて早い段階で効果が発現することが期待されており、これまでの抗うつ薬のパラダイムを大きく変える可能性を秘めています。

2. γアミノ酪酸Ａ型受容体とザズベイカプセルの作用部位

ザズベイカプセルの理解において最も重要なのが、標的となる「γアミノ酪酸Ａ型受容体」の構造と機能です。

受容体の構造とサブユニット

γアミノ酪酸Ａ型受容体は、クロライドイオンを透過させるイオンチャネル型受容体であり、５つのサブユニットが組み合わさった五量体構造をしています。このサブユニットの組み合わせによって、受容体の存在する場所や性質が異なります。

ポストシナプス領域内（シナプス内）受容体：主にアルファ、ベータ、ガンマの各サブユニットで構成されます。これらは一過性の強い抑制性電流を生じさせますが、すぐに反応が低下する（脱感作する）特徴があります。
ポストシナプス領域外（シナプス外）受容体：主にアルファ、ベータ、デルタの各サブユニットで構成されます。これらはγアミノ酪酸に対して高い親和性を持ち、低濃度でも持続的な抑制性電流を発生させます。これを「持続性抑制」と呼び、神経ネットワーク全体の興奮状態を調整する重要な役割を担っています。

ザズベイカプセルとベンゾジアゼピン系薬剤の違い

既存のベンゾジアゼピン系薬剤は、主に「アルファ・ガンマ」サブユニットの境界部位に結合します。そのため、基本的にはポストシナプス領域内にある受容体にしか作用できず、一過性の抑制効果に留まります。

対してザズベイカプセルは、アロプレグナノロンと同様に「アルファ・ベータ」サブユニットの境界部位に結合します。この結合部位は領域内・領域外の両方の受容体に存在するため、ザズベイカプセルは一過性および持続性の両方の抑制性電流を増強させることができます。この幅広い作用により、単なる鎮静や抗不安を超えた、強力な抗うつ効果を発揮すると考えられています。

3. ポジティブアロステリックモジュレーターとしての薬理作用

ザズベイカプセルは、ポジティブアロステリックモジュレーターとして作用します。これは、受容体のγアミノ酪酸結合部位とは異なる場所に結合し、γアミノ酪酸が結合した際の反応を増強させるという仕組みです。

うつ病の状態では、脳内の神経ネットワークにおいて、興奮と抑制の均衡が崩れ、調節不全に陥っています。ザズベイカプセルはγアミノ酪酸Ａ型受容体の機能を増強することで、クロライドイオンの細胞内流入を促進し、神経細胞を過分極させます。これにより、過剰な興奮を抑え、神経ネットワークの協調的な活動を取り戻すことで、気分、不安、睡眠の状態を改善へと導きます。

4. 国内臨床試験に見る有効性と即効性

ザズベイカプセルの最大の特徴の一つは、効果発現の早さです。国内で実施された第Ⅲ相単剤検証試験（Ａ３７３４試験）の結果を詳しく見てみましょう。

この試験では、中等度以上の大うつ病性障害患者を対象に、ザズベイカプセル３０ミリグラムを１日１回、１４日間投与しました。評価には「ハミルトンうつ病評価尺度１７項目版」の合計スコアが用いられました。

投与３日目：ベースラインからの変化量は「－３．２１」であり、この時点で既にプラセボ群と比較して有意な減少が認められました。
投与８日目：変化量は「－５．７３」とさらに拡大しました。
投与１５日目（主要評価項目）：変化量は「－７．４３」となり、プラセボ群に対して統計学的に有意な改善を示しました。

既存の抗うつ薬が有意差を示すのに通常２週間から４週間以上を要することを考えると、投与開始からわずか３日目で有意な改善が見られる点は、患者さんの苦痛を早期に軽減できるという点で極めて大きな臨床的意義を持ちます。

5. 薬物動態学的特性：吸収・代謝・食事の影響

薬剤師として重要な、薬物動態のポイントを整理します。

吸収と食事の影響

ザズベイカプセルは経口投与後、速やかに吸収されます。日本人健康成人における最高血漿中薬物濃度到達時間の中央値は、空腹時か否かによらず「５．００時間」です。

特筆すべきは食事の影響です。国内薬物動態試験において、摂食下での投与は空腹時に比べて薬物曝露量を増大させることが確認されています。このため、十分な有効性を確保するため、また副作用が日中の活動に影響するのを避けるため、「夕食後」の服用が規定されています。

絶対的バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）については、海外のマスバランス試験において、尿中回収率から投与量の「少なくとも４５％以上」が吸収されていると推定されています。また、動物実験（マウス）では「６０％」という高い数値も報告されており、吸収自体は良好な薬剤と言えます。

代謝と排泄

ザズベイカプセルは体内で広範に代謝されます。血漿中における未変化体の割合は、総放射能の血漿中濃度－時間曲線下面積に対してわずか「４．８７％」に過ぎません。主な代謝経路はステロイド骨格の水酸化や酸化、グルクロン酸抱合など多岐にわたります。

排泄については、未変化体のまま糞便中に排泄される割合は「１．６１％」と極めて低く、そのほとんどが代謝物として排泄されます。

特定の背景を持つ患者への投与

重度の肝機能障害や腎機能障害がある場合、血漿中薬物濃度－時間曲線下面積は正常者の「１．３０倍から１．５６倍」に上昇することが示唆されています。しかし、海外の臨床試験において最大５０ミリグラム（３０ミリグラム投与時の１．６２倍の曝露量に相当）までの安全性が確認されているため、現時点では肝・腎機能、あるいは高齢者であることを理由とした用量調節の必要はないと判断されています。

6. 用法・用量と「１４日間投与」の根拠

ザズベイカプセルの用法は非常に特徴的です。

「通常、成人にはザズベイカプセルとして３０ミリグラムを１日１回、１４日間夕食後に経口投与する。再投与が必要な場合は、投与終了から６週間以上の間隔をあけること」とされています。

なぜ「１４日間」という短期間の設定なのでしょうか。

これには、γアミノ酪酸Ａ型受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが持つ、長期投与による「依存性形成」のリスクが関係しています。ベンゾジアゼピン系薬剤の推奨使用期間に基づき、依存性を形成させない安全な期間として１４日間が設定されました。

臨床試験において、この１４日間投与、および６週間以上の休薬を経ての繰り返し投与が行われましたが、依存性に関連する有害事象の発現は認められず、繰り返し投与による有効性の減弱も確認されませんでした。この「短期集中型」の投与スタイルは、患者さんの服薬アドヒアランス（治療への積極的な参加）を高めるとともに、漫然とした長期投与を防ぐことにもつながります。